盐酸伊立替康

1.7-乙基喜树碱的制备在反应瓶中加入喜树碱(camptothecin)1.00g(2.9mmol)、含FeSO4·7H2O 0.30g(1.1mmol)和丙醛2ml的100ml水混合液,于冰浴冷却下滴入浓H2SO
4 1ml(搅拌下).再在搅拌下加入30%H2O
2 0.72ml(6.4mmol).加毕,于室温下再搅拌反应3h.加水100ml稀释,用氯仿(100ml
×3)提取.有机层用无水MgSO4干燥,过滤,滤液浓缩,剩余物用硅胶柱色谱纯化,用2%甲醇/氯仿洗脱.目的组分流出液经后处理,得淡黄色针状结晶7-乙基喜树碱0.84g,mp258~261oC,收率77%.2.7-乙基喜树碱-1-氧的制备在反应瓶中加入7-乙基喜树碱3.00g(7.97mmol)、乙酸800ml和30%H2O
2 50ml,搅拌加热至70~80oC,在该温度下搅拌反应3.5h.于45~55oC将反应液浓缩至原体积的1/3,剩余物倒入冰水3000ml中,析出沉淀,过滤,滤饼经重结晶纯化后,得橙黄色针状结晶7-乙基喜树碱-1-氧2.4g,mp255oC,收率78%.3.7-乙基-10-羟基喜树碱的制备在反应瓶中加入7-乙基喜树碱-1-氧1.00g(2.6mmol)和1mol/LH2SO
4 2.6ml溶于二氧六环1000ml的溶液,用N2鼓泡换气20min.在搅拌下#用带有硅硼玻璃(Pyrex,派瑞克斯)滤片的高压汞灯(450W,Usio,UM-4
52)照射30min.将反应液浓缩至干,剩余物用10%甲醇/氯仿50ml溶解.用水500ml洗涤,有机层和无机层都通过一装有硅藻土的柱子,二相中的不溶物均被吸附其上,然后用10%甲醇/氯仿(200ml
×3)洗脱.洗脱液浓缩后,剩余物用甲醇洗后重结晶,得淡黄色针状结晶7-乙基-10-羟基喜树碱0.5g,收率49%,mp216oC.4.7-乙基-10-氯甲酰氧基喜树碱的制备在反应瓶中加入7-乙基-10-羟基喜树碱5.00g(12.8mmol)、二氧六环(干燥的)4000ml和三乙胺50ml,于室温,搅拌下通入光气(由3.75ml双光气作用于活性炭所产生),用TLC跟踪,确认原料消耗尽,定反应终点.继续搅拌反应1h. 过滤,滤液减压浓缩至干.剩余物用丙酮浸渍后过滤,抽干,得无色粉状物5.2g,收率90%.
5.伊立替康的制备在反应瓶中加入7-乙基-10-氯甲酰氧基喜树碱3.0g(6.6mmol0、二氯甲烷50ml和甲醇150ml、吡啶15ml,搅拌溶解,于室温搅拌下滴加4-哌啶基哌啶3.3g(19.6mmol)的二氯甲烷溶液.加毕,在室温下继续搅拌反应15h.减压浓缩至干,剩余物溶于二氯甲烷,用NaHCO3溶液洗涤,无水MgSO4干燥.过滤,滤液减压浓缩,剩余物经硅胶柱色谱纯化,4%甲醇/二氯甲烷洗脱. 得淡黄色粉状物伊立替康3.09g,收率79.8%,mp222~223oC.
6.盐酸伊立替康的合成在反应瓶中加入伊立替康2g(3.4mmol),加乙醇适量后,搅拌微加热溶解,控制20oC通HCl气体至溶液呈酸性(p
H4), 减压浓缩至干,剩余用水重结晶得盐酸伊立替康1.5g,mp256.5oC,收率65.2%.

本品为抗肿瘤药物。依立替康是近年发展起来的喜树碱系列产品中生理活性最好的抗肿瘤药物。依立替康是第一个用于治疗转移性结肠直肠癌的药物，对非小细胞肺癌和小细胞肺癌也有很好的效果。