利培酮

1. 4-甲酰氯-1-乙酰基哌啶和间二氟苯在三氯化铝催化下,进行酰化,再用盐酸水解脱去哌啶环上的乙酰基,和羟胺反应后再碱催化环合,得到苯并异噁唑衍生物.4.4份该异噁唑衍生物、5.3份3-氯乙基-2-甲基-4H-吡啶并 嘧啶-4-酮盐酸盐、8份碳酸钠和0.1份碘化钾,在二甲基甲酰胺中,于85-90℃加热,得利培酮,收率46%.
2. 1-乙氧甲酰基-4-哌啶甲酸的制备 在反应瓶中加入4-哌啶甲酸12.9g(0.1mol)、水90ml和Na2CO310.6g(0.1mol),搅拌溶解,再加入THF90ml和氯甲酸乙酯10.8g(0.1mol)混合液,于室温下搅拌反应2h.减压蒸除溶剂,加入水150ml,用浓盐酸调节pH2至2,用二氯甲烷(100ml
×3)提取,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,剩余物加石油醚20ml, 搅拌析晶,抽滤,干燥,得白色固体18.4g,收率91.5%,mp68.5~69.
8 oC. 3. 1-乙氧甲酰基-4-哌啶甲酰氯的制备 在反应瓶中加入上步制备的化合物18.4g(0.092mol)和二氯亚砜19.5g(31.94g,0.268mol),室温下搅拌反应6h. 减压蒸除过量的二氯亚砜,得色油状物1-乙氧甲酰基-4-哌啶甲酰氯20.0g, 收率99.3%.
4. 2,4-二氟苯基-(1-乙氧甲酰基-4-哌啶基)甲酮的制备 在反应瓶中加入无水三氯化铝12.1g(0.091mol) 和上步制备的化合物1-乙氧甲酰基-4-哌啶甲酰氯20.0g(0.091mol),搅拌均匀后,慢慢滴加1,3-二氟苯36g(0.365mol),滴毕,加热回流反应2h.冷至室温,减压蒸除1.3-二氟苯,缓慢倒入200g冰水中,二氯甲烷(200
×3)提取,并有机层,无水NaSO4干燥.过滤,滤液减压蒸出二氯甲烷,剩余物干燥,得浅黄色油状物2,4-二氟苯基-(1-乙氧甲酰基-4-哌啶基)甲酮19.6g,收率72.5%.
5. 2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮盐酸盐的制备 在反应瓶中加入上步制备的化合物2,4-二氟苯基-(1-乙氧甲酰基-4-哌啶基)甲酮19.6g(0.066mol)和浓盐酸70ml,搅拌回流反应15h.冷却至室温,用二氯甲烷(300ml
×3)洗涤反应液.分出水层,减压蒸出水,加入异丙醇30ml,搅拌后过滤,滤饼干燥,得白色固体2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮盐酸盐13.2g,收率76.5%,mp204.5~206.
3 oC. 6. 2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮肟的制备 在反应瓶中加入上步制备的化合物2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮盐酸盐13.2g(0.050mol)、盐酸羟胺10.5g(0.151mol)和95%(积分数)乙醇100ml搅拌下加入三乙胺13.9g(0.1mol),加热至回流,搅拌回流反应3h. 反应毕,冷至室温,析出固体,抽滤,滤饼干燥,得白色固体2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮肟11.4g,收率82.4%,mp256.8~258.4 oC(分解).
7. 6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异唑盐酸盐的制备 在反应瓶中加入KOH11.5g(0.206mol)和水35ml,搅拌溶解,再加入乙醇40ml和上步制备的化合物2,4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲酮肟11.4g(0.041mol),搅拌回流反应4h.冷却至室温,减压蒸除溶剂,剩余物加水120ml,用甲苯(800ml
×3)提取,合并提取液,水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压蒸除甲苯,剩余物干燥,得灰白色固体8.7g.将其用正己烷重结晶,得白色固体7.6g,收率84.2%.将其用甲醇76ml溶解,搅拌下滴加饱和氯化氢的甲醇溶液,滴至pH3,析出白色固体,过滤,得白色固体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异唑盐酸盐7.7g,收率73.2%,mp1686~170.
4 oC. 8. 3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并 嘧啶-4-酮(利培酮) 的合成 在反应瓶中加入上步制备的化合物6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异唑盐酸盐7.7g(0.030mol)、碘化钾1.2g(0.007mol)、无水Na2CO
3 12.7g(0.120mol)、3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并 嘧啶-4-酮6.8g(0.030mol)和DMF130ml,搅拌加热至9
0 oC,在该温度下保温搅拌反应10h. 冷却至室温#倒入350ml冰水中,静置,抽滤,滤饼用水洗涤,抽干,干燥,得浅黄色固体10g,将其用乙醇/水重结晶,得白色固体3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并 嘧啶-4-酮(利培酮)8.6g,收率69.9%,mp168.7~170.3 oC.

有5HT2受体和D2受体的拮抗作用.用于急慢性精神分裂症. 本品是一种苯并异唑的哌啶)嘧啶衍生物,为抗精神病药物.利培酮通过拮抗多巴胺D2和5-HT2受体而治疗精神分裂症.它对D2、5-HT
2、肾上腺素-a1和肾上腺素-a2以及组胺H1受体具有高亲和力(Ki值为0.12~7.3nmol/L),对5-HT1A、5-HT1C和5-HT1D受体具有中低等亲和力(Ki值为47~253nmol/L),对D1受体和氟哌啶醇敏感性δ受体具有弱亲和力(Ki值为620~800nmol/L),对胆碱能毒蕈碱受体、β1和β2受体无亲和力.临床上本品被广泛用于治疗各型精神分裂症,疗效优于传统抗精神病药,对阳性症状和阴性症状都有效,而且患者锥体外系副作用(EPS)发生率低于传统抗精神病药,患者对该药的耐受性及依从性均较好.本品口服 吸收良好,且不受食物影响.