克罗拉滨

1. 1,3,5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖的制备 在反应瓶中加入1-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖5.0g(10mmol)和二氯甲烷46ml,搅拌溶解,再加入乙酰氯0.75ml,降温至
0 oC,通入干燥的氯化氢气体搅拌2h.放入冰箱静置12h,蒸除溶剂,剩余物加入甲苯(15ml
×3)浓缩至干,将剩余油状物溶于乙腈10.5ml,滴加水1.3ml,冰水浴冷却下搅拌,于
0 oC放置2h.抽滤,滤饼用冰乙醚100ml洗涤,干燥,得白色固体3.7g,将其用乙酸乙酯40ml溶解,用饱和NaHCO3溶液(20ml
×2) 洗涤,无水MgSO4干燥,过滤,滤液浓缩至干,得白色固体3.1g,收率67%,mp138~14
1 oC. 2. 1,3,5-三-O-苯甲酰基-2-O-咪唑磺酰基-α-D-呋喃核糖的制备 在反应瓶中加入1,3,5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖23.1g(50mmol)、二氯甲烷300ml和DMF46ml的混合液,搅拌下于-2
0 oC滴加硫酰氯13.5g(100mmol),再30min内滴完.于
0 oC, 搅拌反应2.5h. 分批加入咪唑34g(500mmol), 加毕,搅拌15h. 将反应液倾入冰水200ml中, 用二氯甲烷(100ml
×3)提取,合并有机相,饱和盐水(50ml
×2)洗,无水MgSO4干燥,过滤滤液蒸除溶液,剩余油状物加入异丙醇50ml,再加入正己烷200ml后静置析晶, 过滤,滤饼依次用异丙醇15ml和正己烷30ml洗涤,抽干,干燥,得白色粉末状固体1,3,5-三-O-苯甲酰基-2-O-咪唑磺酰基-α-D-呋喃核糖21g, 收率70.9%,mp128~12
9 oC. 3. 1,3,5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-α-D-阿拉伯糖的制备 在反应瓶中加入1,3,5-三-O-苯甲酰基-2-O-咪唑磺酰基-α-D-呋喃核糖9g(15mmol)和乙酸乙酯90ml, 搅拌溶解,加入370g/L氢氟酸三乙胺溶液14.6g(90mmol),于8
0 oC搅拌反应3h..TLC跟踪[展开剂:丙酮/正己烷(1
;7)] 示反应完全(1,3,5-三-O-苯甲酰基-2-O-咪唑磺酰基-α-D-呋喃核糖斑点消失)全部转化1,3,5-三-O-苯甲酰基-2-O-氟磺酰基-α-D-呋喃核糖后,无须分离,直接加入三乙胺9ML,继续搅拌反应3h.自然冷至室温,将反应液倒入冰水25ml中,加入NaHCO3调至pH中性,用乙酸乙酯(20ml
×3)提取,合并有机相,用饱和食盐水(40ml
×2) 洗涤,无水MgSO4干燥,过滤,滤液浓缩,得油状物1,3,5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-α-D-阿拉伯糖6.4g,收率90.7%,不经纯化直接用于下步反应.
4. 1-溴-2-脱氧-2-氟-3,5-二-O-苯甲酰基-α- D-阿拉伯糖的制备 在反应瓶中加入1,3,5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-α-D-阿拉伯糖6.4g(13.8mmol)和二氯甲烷120ml,搅拌溶解,加入40%HBr的乙酸溶液16.3ml,室温搅拌反应30h.加饱和NaHCO3溶液(约200ml)调至中性#用二氯甲烷(60ml
×2)提取,合并有机相,用饱和NaHCO3溶液(100ml
×3)洗涤,无水MgSO4干燥,过滤,滤液浓缩至干,得油状物1-溴-2-脱氧-2-氟-3,5-二-O-苯甲酰基-α- D-阿拉伯糖5g,收率85.8%.直接用于下步反应.
5. 2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-3,5-二-O-苯甲酰基-β-D阿拉伯糖基)腺嘌呤的制备 在反应瓶中加入叔丁醇(无水物)40ml并小心加入金属钾0.46g(11.8mmol).搅拌至溶液澄清后,依次加入2-氯腺嘌呤2g(11.8mmol)、乙腈20ml和CaH20.54g(11.8mmol),于5
0 oC搅拌反应1h.稍冷,加入1-溴-2-脱氧-2-氟-3,5-二-O-苯甲酰基-α- D-阿拉伯糖5g(11.8mmol)的二氯乙烷30ml溶液,于5
0 oC搅拌反应19.5h.加入二氯乙烷60ml.过滤,滤饼用二氯乙烷100ml洗涤,滤液和洗液合并,浓缩至干,得浅黄色粉末状固体2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-3,5-二- O-苯甲酰基-α-β-D-阿拉伯糖基)腺嘌呤3.5g,收率57.7%.将其溶于乙酸乙酯10ml, 加入石油醚50ml,静置析晶,过滤,滤饼2.8g溶于甲醇30ml, 回流0.5h后室温放置19h.冷却至-1
0 oC,搅拌2h.过滤,滤饼依次用甲醇16ml和正己烷16ml洗涤,抽干,干燥,得灰白色粉末状固体2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-3,5-二-O-苯甲酰基-β-D阿拉伯糖基)腺嘌呤1.6g,收率25.8%.直接用于下步反应.
6. 氯法拉滨的合成 在反应瓶中加入2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-3,5-二-O-苯甲酰基-β-D阿拉伯糖基)腺嘌呤1.5g(3mmol)和甲醇40ml, 搅拌混合,加入甲醇钠0.05g(含量>50%),于oC搅拌反应40min.冷至室温,用乙酸调至pH7,过滤,滤饼用冰甲醇10ml洗涤,加至甲醇40ml中,加热至6
3 oC,然后冷至-1
0 oC,静置1h,过滤,滤饼用冰甲醇10ml洗涤,抽干,减压干燥,得灰白色粉末状固体氯法拉滨0.48g,收率54%.

抗肿瘤药,用于治疗急性淋巴细胞性白血病。