伏立康唑

合成文献较多#推荐如下路线进行制备和合成.
1. 6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)-酮的制备在反应瓶中加入甲醇钠的甲醇溶液[8.64g(160mmol)甲醇钠溶于50ml甲醇],搅拌冷至
0 oC,向该溶液中加入a-氟代丙酰乙酸乙酯12.96g(80mmol)和甲脒乙酸盐8.32g(80mmol)溶于甲醇50ml的溶液,将混合物于
0 oC拌反应1h.于室温下搅拌反应过夜.再在回流温度下搅拌30min.冷却,加入冰醋酸10g中和过量的甲醇钠,反应液在减压下浓缩,剩余物用热乙酸乙酯溶解,过滤掉不溶的乙酸钠,滤液于减压下浓缩.剩余物用“闪式”色谱分离纯化,用乙酸乙酯洗脱,合并洗脱流出液,对分取的目的流出液进行蒸发.剩余物用乙醚捣碎,过滤,抽干,得6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)-酮 5.5g,收率48%,mp105~10
6 oC.2. 4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶的制备在反应瓶中加入6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)-酮 6.4g(45mmol)和三氯氧磷30ml,搅拌加热回流反应3h.反应毕,将过量的三氯氧磷在减压下蒸除,剩余物倾入冰水.用二氯甲烷(50ml
*3)提取,合并有机相,水洗,无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂后的剩余物在减压下蒸馏,收集74oC2.933kPa馏分,得4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶油状物4.81g,收率66%.
3. 3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备在反应瓶中加入干燥的THF 60ml和二异丙胺2.02g(20mmol),搅拌下冷至-6
0 oC,于N2保护下滴加正丁基锂12.50ml(20mmol)溶于己烷溶液(溶液浓度1.6mol/L).加毕,自然升温至-2
0 oC,再将其冷至-7
0 oC,结果得到二异丙氨基锂(LDA)(20mmol)的THF液,于-7
0 oC搅拌下滴加4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶 3.2g(20mmol)溶于THF30ml溶液,于15min内滴完,滴毕,在同温度下(-70 oC)搅拌反应3h.向反应液中再加入1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮4.46g(20mmol)溶于THF 50ml溶液,加毕,于-7
0 oC搅拌反应1h.然后在-5
0 oC再搅拌反应1h(全过程均要N2保护).然后向反应混合物中加入冰醋酸(1.2g)的水(10ml)溶液终止反应.让其自然升至室温,分出有机相,水相用乙酸乙酯20ml提取,合并有机相,用无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱分离,用乙酸乙酯/乙醚(3
:2)洗脱,首先流出目的液合并蒸除溶剂,剩余物用乙醚捣碎,过滤抽干,得对映体对B(enantiomericpair B)3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇0.94g,收率12%,mp9
2 oC.进一步洗脱,合并流出液进行蒸除溶剂,剩余物用乙醚重结晶得到对映体对A,mp13
2 oC(可作为副产物).4.2-(2,4- 二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备在加氢反应瓶中加入Enantiomeric B 3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇0.307g(0.8mmol)和乙醇20ml,搅拌溶解,再加入10%Pd/C 30mg和乙酸钠0.082g(1mmol),常温常压通H2反应,5h后补加10%Pd/C 10mg,再通H2反应1h.过滤回收催化剂,液真空浓缩,剩余物经“闪式”色谱分离[用乙酸乙酯/甲醇（97
：3）洗脱]纯化，得（2R，3S）/(2S,3R)2-(2,4- 二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇0.249g,收率89%,mp12
7 oC .5.(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇(伏立康唑)的合成在反应瓶中加入(2R,3S)/(2S,3R)(051
-5)0.105g(0.3mmol)和(1R)-(--)-10-樟脑磺酸0.07g(0.3mmol)和甲醇4ml,拌溶解,在2h内冷却至
0 oC .将产生的结晶过滤收集,则得到(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-丁-2-醇-(1R)-(--)-10-樟脑磺酸盐.0.5甲醇0.06g,mp17
6 oC上述的过滤母液经减压蒸除溶剂,加入二氯甲烷10ml和NaHCO3饱和水溶液5ml,室温下充分振摇,静置分层,取有机层用无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,剩余物中加入(1S)-(+)-10樟脑磺酸0.046g(0.2mmol)和甲醇3ml,然后搅拌溶解,在2h内冷至
0 oC ,析出结晶过滤收集,得到(2S,3R)-2-(2,4- 二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐.0.5甲醇0.052g,mp17
6 oC .此可作为副产物回收.在反应瓶中加入(2R,3S)-2-(2,4- 二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇-1R-(--)-10-樟脑磺酸盐1.22g(2.1mmol)、二氯甲烷20ml和饱和NaHCO3水溶液3ml,充分振摇后,静置分层,有机层用水5ml洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤,滤液真空蒸发掉溶剂得(2R,3S)-
(051)(伏立康唑)0.64g,mp12
7 oC .(2S,3R)-2-(2,4- 二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇-(1S)-(+)樟脑磺酸盐1.17g(0.2mmol)按上述同样方法处理则得(2S,3R)-2-(2,4- 二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇0.63g.

治疗真菌感染的一种药物，为广谱抗真菌药，对人和动物的真菌感染均有治疗作用。