卡培他滨

1.1-O-乙酰-2,3,5-三-O-苯甲酰-β-D-核糖的制备在反应瓶中加入无水甲醇220ml,再将D-核糖10g(67mmol)和3ml(0.3g/ml)无水氯化氢的甲醇溶液加入,室温搅拌90min.加入20ml吡啶,控温在50oC以下浓缩至干,再加入20ml吡啶同样方法蒸干.蒸干的剩余物溶于无水二氯甲烷54ml和吡啶120ml,在冰浴冷却下(0oC)搅拌下,慢慢滴加苯甲酰氯40ml(0.34mol).滴毕于冰箱放置48h(4oC).倒入水266oC中,分出有机层,水层用氯仿(54ml
×3)提取,合并有机层,用饱和NaHCO3溶液(54ml
×2)洗涤,洗液用40ml氯仿逆提取.合并有机层,用无水MgSO4干燥过夜,过滤,滤液减压蒸干(微量的吡啶用甲苯10ml×2共沸除去).于冰浴冷却下向剩余物加入乙酸16ml、乙酸酐38ml,然后搅拌下滴加浓硫酸5.4ml.滴毕移开冰浴,室温搅拌2h.于冰箱放置(4oC)过夜.向反应混合物中加入200ml冰水#析出固体,过滤,水洗,干燥,用乙醇/乙酸乙酯(体积比5
:2)40ml重结晶,得白色结晶1-O-乙酰-2,3,5-三-O-苯甲酰-β-D-核糖24g,收率71%,mp128~130oC(文献报道mp131~132oC,收率70%).2.2’,3’,5’-O-三苯甲酰-5-氟胞苷的制备在反应瓶中加入5-氟胞嘧啶5.85g(4.5mmol)和六甲基二硅胺烷30ml,搅拌悬浮,再加入三甲基氯硅烷,将混合物搅拌回流2h.于90oC以下减压浓缩回收大部分的六甲基二硅胺烷,最后在1.6×103Pa的压力下完全蒸干.冷至室温,加入20g(40mmol)和无水1,2-二氯乙烷350ml,于0oC搅拌下滴加无水四氯化锡[4.7ml(41mmol)的无水1,2-二氯乙烷(35ml)溶液,滴毕,室温继续搅拌过夜.在搅拌下慢慢加水20ml,再用约70ml饱和NaHCO3溶液调至pH
8.抽滤,滤饼用1,2-二氯乙烷(15ml
×4)洗涤,抽干,合并二氯乙烷溶液,无水MgSO4干燥,过滤,滤液浓缩至干.剩余物用乙醇200ml重结晶,得白色结晶2’,3’,5’-O-三苯甲酰-5-氟胞19.5g,收率86%,mp188~190oC(文献 报道mp191~192oC,收率80%).3.5-氟胞苷的制备在反应瓶中加入2’,3’,5’-O-三苯甲酰-5-氟胞苷30g(52mmol)和甲醇400ml,搅拌溶解,搅拌下滴加0.5mol/L甲醇钠的甲醇溶液约320ml,室温搅拌24h.用1.4mol/L氯化氢甲醇溶液中和至pH6.5左右,过滤除去NaCl,减压浓缩至干.剩余物用甲醇20ml溶解,过滤,滤液蒸干.剩余物溶于水70ml中.用氯仿(10ml
×4)提取苯甲酸,水层蒸发至干,得白色固体5-氟胞苷13g,收率95%,无需纯化,直接用于下步反应.4.2’,3’-O-异亚丙基-5-氟胞苷的制备在反应瓶中加入丙酮225ml和5-氟胞苷13g(50mmol),搅拌悬浮,加入对甲苯磺酸12g(63mmol)和2,2-二甲氧基丙烷30ml,室温搅拌2h.加入碳酸氢钠5.3g使反应液呈碱性.过滤,固体用丙酮(5ml
×2)洗,滤液和洗液合并,浓缩至干,用乙酸乙酯100ml重结晶,得白色固体2’,3’-O-异亚丙基-5-氟胞苷13g,收率90%,mp184~186oC,(文献报道mp182~184oC,收率92%)5.5’-碘代-2’,3’-O-异亚丙基-5-氟胞苷的制备在反应瓶中加入2’,3’-O-异亚丙基-5-氟胞苷32g(106mmol)、三苯基亚磷酸酯甲基碘化物60g(133mmol),搅拌溶解,室温搅拌反应1.5h.加入100ml甲醇,继续搅拌30min,将溶液浓缩至干.剩余物呈油状,将其溶于乙酸乙酯700ml中,依次用0.3mol/L硫代硫酸钠溶液(700ml
×2)、水(700ml
×2)洗涤,无水MgSO4干燥,过滤,滤液浓缩至干.剩余物溶于400ml热乙酸乙酯中,加入正己烷1200ml,析出结晶0oC下放置过夜,过滤,得白色结晶30g, 收率70%,mp192~19
3 oC.6.5’-脱氧-2’,3’-O-异亚丙基-5-氟胞苷的制备在反应瓶中加入4.8g(11.65mmol)和甲醇50ml,搅拌溶解,加入三乙胺2ml和10%(质量分数)Pd/C2g,于常压通H
2 1h左右,经TLC检测原料斑点消失加H2反应到终点.过滤,滤液浓缩至干,剩余物加入乙酸乙酯20ml溶解. 放置过夜,滤除固体杂质,滤液浓缩至10ml左右.再放置过夜,滤除固体杂质,滤液浓缩至干,真空干燥,得白色泡沫状固体5’-脱氧-2’,3’-O-异亚丙基-5-氟胞苷3g,收率90%,无熔点.7.5’-脱氧-5-氟胞苷的制备在反应瓶中加入3.1g(10.9mmol)和三氟乙酸/水(9
:1)混合液20ml,搅拌40min.蒸干溶液,剩余物中残留的水及三氟乙酸用乙醇(5ml
×2)共沸蒸除.剩余物中加入乙酸乙酯40ml溶解,再加入三乙胺2ml使溶液呈碱性,析出晶体.放置过夜.过滤,滤饼用乙酸乙酯5ml洗,真空干燥,得白色结晶1.9g,收率71%,mp192~19
3 oC.8.5’-脱氧-5-氟-N4-(戊氧羰酰基)胞苷(卡培他滨)的合成在反应瓶中加入5’-脱氧-5-氟胞苷3.0g(12.2mmol)和DMF90ml,搅拌溶解,冰浴(0oC) 冷却下搅拌滴加正戊基氯甲酸酯2ml(12.8mmol),滴毕移去冰浴,用650w的微波加热30~50s.TLC检测原料斑点消失.将反应液浓缩至干,加入氯仿100ml和1.7mol/LNaCl溶液50ml,分出有机层,用无水NaSO4干燥过夜,过滤,滤液浓缩至干.剩余物用乙酸乙酯40ml重结晶,得白色固体5’-脱氧-5-氟-N4-(戊氧羰酰基)胞苷(卡培他滨)4g,收率90%,反应总收率22%,mp110~115oC,(文献报道mp110~12
1 oC,收率55%,总收率12%)

抗癌类药物，主要用于非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体肿瘤。