依托度酸

1.邻乙基苯胺和三氯乙醛水合物及羟胺反应,在酰化的同时形成肟,再在硫酸催化下环合,并用氢化铝锂还原生成吲哚衍生物,和草酰氯及乙醇反应在3位引入1,2-二羰基侧链,氢化铝锂还原为羟乙基,和丙酰乙酸乙酯缩合环合,最后水解生成依托度酸。
2. 邻乙基苯胺的制备 在反应瓶中加入铁粉134g(2.39mol)、水120ml和10%NH4Cl水溶液120g,搅拌升温至6
0 oC,于30min内搅拌滴加邻硝基乙苯105g(0.7mol),滴毕#继续搅拌回流反应2~3h.反应毕,自然冷却,放置过夜.过滤,分出油层,减压蒸馏,收集112~11
6 oC/3.33kPa馏分,得淡黄色液体邻乙基苯胺60~65g,收率70%~80%.
3. 邻乙基苯肼盐酸盐的制备 在反应瓶中加入化合物邻乙基苯胺24.2g(0.2mol)、浓盐酸150ml和水150ml,用冰盐浴将其冷却至-
5 oC, 于40min内滴加亚硝酸钠14.5g(0.21mol)的水(28ml)溶液(在搅拌下滴加),滴毕,于
0 oC搅拌反应1h. 冷至-1
5 oC(!用于冰丙酮浴冷却),于30min内滴加二氯化锡112.5g(0.5mol)和浓盐酸100ml混合的溶液,滴毕,继续搅拌1.5h.反应毕,过滤,滤饼置于另一反应瓶,加入乙醚、10%NaOH溶液适量,搅拌数分钟后,过滤,两次滤液合并,分取有机层,水层用乙醚提取数次,合并有机层,用饱和NaOH水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,向滤液中通入干燥的氯化氢气体至饱和,析出白色固体,过滤,滤饼用乙醚洗涤,干燥#得白色晶体邻乙基苯肼盐酸盐23.1g,收率67%,mp181~18
3 oC. 4. 7-乙基色氨醇的制备 在反应瓶中加入2,3-二氢呋喃16.8g(0.28mol),于10min内滴加化合物邻乙基苯肼盐酸盐24.1g(0.14mol)、水7ml和二氧六环110ml的混合液,滴毕,于10
0 oC搅拌6h.反应毕,冷却,加入乙醚适量,过滤去不溶物,分取有机层,用无水硫酸镁干燥.过滤,滤液回收溶剂,冷却,得油状物粗品邻乙基苯肼盐酸盐.其油状物经硅胶柱色谱[洗脱剂:苯/乙酸乙酯(3
:1)]纯化,得油状物7-乙基色氨醇6.6g,收率25%.
5. 1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃并 -吲哚-1-乙酸甲酯的制备 在反应瓶中加入化合物7-乙基色氨醇106g(0.56mol)的甲苯(1050ml)溶液、3-氧代戊酸甲酯92g(0.70mol)和甲醇210ml,降温至
0 oC以下,搅拌下滴加浓硫酸180g(1.8mol),加毕,保温反应1h.反应毕,缓慢加至NaHCO
3 300g的水溶液2700ml中,搅拌30min.静置分层,水层用甲苯30ml提取,合并有机层,减压浓缩回收溶剂,剩余物中加入甲醇300ml,搅拌回流30min.降至室温静置过夜.过滤,滤饼用甲醇450ml洗涤至无色,抽干,干燥,得白色颗粒状固体1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃并 -吲哚-1-乙酸甲酯139g,收率82.7%,mp128~13
1 oC. 6. 1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃并 -吲哚-1-乙酸(依托度酸)的合成 在反应瓶中加入KOH12g(0.124mol)、水86ml和异丙醇6ml,搅拌混合,再加入化合物1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃并 -吲哚-1-乙酸甲酯12g(0.040mol),搅拌加热至回流,搅拌回流反应1h. 降至室温,用30%盐酸酸化至pH2~3,过滤,得类白色粉末状产物1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃并 -吲哚-1-乙酸(依托度酸)粗品11.2h,收率97.7%,取1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃并 -吲哚-1-乙酸(依托度酸)粗品10g(0.0348mol)加至5%乙醇400ml中,加入NaOH1.5g(0.0375mol),搅拌溶解,过滤掉不溶物,滤渣用50%乙醇10ml洗涤.滤液和洗液合并,搅拌下用20%盐酸慢慢酸化至pH,30minpH不变后,将析出结晶过滤,滤饼用50%乙醇15ml洗涤,抽干,干燥,得白色结晶状粉末1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃并 -吲哚-1-乙酸(依托度9.5g, 精制收率95%,mp145~148 oC.

缓解骨关节炎（退行性关节病变），类风湿关节炎的症状和体征。缓解疼痛症状。类风湿性关节炎，包括该病特有的骨缺损（侵蚀），关节腔狭窄，骨关节炎（变性关节疾病）及轻至中度的疼痛。