盐酸噻氯匹定

1.2-氯甲基噻吩的制备在反应瓶中加入噻吩42g(39.2ml,0.5mol)和浓盐酸20ml,用冰盐浴冷却,在剧烈搅拌下使快速的HCl气体气流连续地通入混合物.当温度到达0oC时,滴加37%甲醛水溶液50ml(0.666mol),控制加入速度,使温度保持在5oC以下,需30~50min加完.当全部甲醛液加完后,将反应混合物用乙醚(50ml
×3)提取,合并乙醚提取液,依次用水和饱和NaHCO3溶液洗涤,无水CaCl2干燥,过滤,滤液蒸除溶剂,剩余物减压蒸馏(应采用合适的分馏柱),收集73~75oC/2.2
6 kPa(17mmHg)馏分,得无色油状液体2-氯甲基噻吩25.7~26.7g,收率40%~41%.
2.氯化(2-噻吩甲基)六次甲基四铵的制备在反应瓶中加入上步反应产物2-氯甲基噻吩67g(0.5mol)、氯仿400ml和六次甲基四胺70g(0.5mol),加热至回流,搅拌缓和回流反应30min.冷却,过滤,滤饼用冷氯仿100l洗涤,压干抽干后,晾干,得氯化(2-噻吩甲基)六次甲基四铵128~136g,收率94%~99%,为白色粉末产物.3.2-噻吩甲醛的制备在2000ml圆底烧瓶中加入400ml温水和上步制备的化合物氯化(2-噻吩甲基)六次甲基四铵一批量(128~136g),把烧瓶装配成水蒸气蒸馏装置,通入水蒸气至所有的醛被蒸出为止(蒸出所有的2-噻吩甲醛要收集大约1.5L馏出液).馏出液冷却后,加6mol/L乙酸10ml(如果2-噻吩甲醛要贮存一段时间,应加入少量对苯二酚),含醛馏出液用乙醚提取0次,每次用乙醚100ml.乙醚溶液用无水氯化钙干燥,过滤,滤液蒸至体积减少到500ml左右,然后将此溶液转移到100ml克氏烧瓶中,蒸去乙醚,再减压蒸馏,收集89~91oC/2.799kPa(21mmHg)馏分,得无色油状物2-噻吩甲醛27~30g,收率48%~53%.4.2-硝基乙烯噻吩的制备在反应瓶中加入上步制备的化合物2-噻吩甲醛56g(0.5mol)、硝基甲烷61g(1mol)、甲醇1000ml,用冰盐浴冷却至0oC以下,搅拌滴加40%氢氧化钠水溶液100g(1mol),滴加过程中维持温度在5oC以下,约2h滴毕,继续搅拌4h.加入水300ml ,在搅拌下慢慢倒入含浓盐酸100ml的冰水中,析出黄色沉淀.过滤,水洗,干燥,得黄色固体2-硝基乙烯噻吩54g,收率70%,mp80~82oC.5.2-噻吩乙胺的制备在反应瓶中加入硼氢化钾54g(1mol)、四氢呋喃(THF)500ml,搅拌降温至0oC,于0oC慢慢滴加三氟化硼乙醚液150ml(1.2mol),加毕,于0~5oC下搅拌反应2h.再搅拌滴加化合物2-硝基乙烯噻吩31g(0.2mol)的THF300ml溶液,约1h滴毕.于室温下搅拌反应24h.加入甲苯500ml.蒸馏,当内温达到90oC时,改成回流,搅拌回流1h.冷至0oC.加水100ml,用1mol/L盐酸500ml慢慢酸化.加热至80oC,搅拌1h.冷至40~50oC.分取水层,甲苯层用1mol/L盐酸200ml洗,合并水层,用NaOH溶液调pH至1
3.用二氯甲烷(500ml
×3)提取,合并提取液,用水200ml洗涤,无水MgSO4干燥,过滤,滤液浓缩回收二氯甲烷,剩余物为油状物2-噻吩乙胺约19.5g,收率80%.6.2-噻吩乙基亚甲胺的制备在反应瓶中加入上步制备的化合物2-噻吩乙胺12.7g(0.1mol),在搅拌下于室温滴加36%~37%甲醛水溶液10g(0.12mol).滴毕,搅拌回流反应3h.冷却,#用二氯甲烷(150ml
×3)提取,合并提取液,用水50ml洗涤,无水MgSO4干燥,过滤,滤液浓缩,得淡黄色油状物2-噻吩乙基亚甲胺12.8g,收率92%.7.4,5,6,7-四氢噻吩并吡啶的制备在反应瓶中加入上步制备的化合物2-噻吩乙基亚甲胺13.9g(0.1mol)和6mol/L盐酸28ml,于室温搅拌反应6h.加入NaOH水溶液调pH至13,用二氯甲烷(200ml
×3)提取,合并有机层,用水100ml洗涤,用无水MgSO4干燥.过滤,滤液浓缩回收二氯甲烷,得浅黄色油状物4,5,6,7-四氢噻吩并吡啶粗品13.9g,收率100%.无需纯化,直接用于噻氯匹定的合成.8.2-氯氯苄的制备在反应瓶中加入邻氯甲苯108g(0.854mol)、过氧化苯甲酰0.4g、三氯化磷0.3g,在搅拌和光照下加热至90~95oC,通入干燥的氯气,维持反应液温度在95~100oC,至反应液的相对密度达1.20~1.22即停止通氯气.冷却,用温水洗涤反应液数次后,用无水Na2SO4干燥,过滤,将滤液减压蒸馏,收集93~98oC/1.33kPa馏分,得无色液体2-氯氯苄11.2g,收率82%.9.5-[(2-氯苯基)甲基]-4,5,6,7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐(盐酸噻氯匹定)的合成在反应瓶中加入第七步制备的化合物4,5,6,7-四氢噻吩并吡啶13.9g(0.1mol)、上步制备的化合物2-氯氯苄16.1g(0.1mol)、三乙胺15g(0.15mol)和乙腈150ml,于室温下搅拌反应4h.减压浓缩回收乙腈,加入甲苯100ml和水100ml,充分搅拌后静置分层,分取甲苯层,水层用甲苯(50ml
×3)提取,合并甲苯液,用水(50ml
×3)洗涤,无水MgSO4干燥.过滤,滤液用氯化氢异丙醇溶液调pH至2,搅拌30min.放冷,析出固体,过滤,得浅黄色固体.用无水乙醇重结晶,得白色固体5-[(2-氯苯基)甲基]-4,5,6,7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐(盐酸噻氯匹定)23g,收率75%,mp206~207oC.

本品为抗血栓药#可抑制ADP胶原、凝血酶、AA和PG内过氧化物等引起的血小板凝集,其抑制作用可维持整个血小板生存期.作用机制主要是抑制Tx合成酶,并活化AC增加血小板内cAMP水平,从而抑制血小板凝集.其次,本品还能降低纤维蛋白原浓度、全血黏度和血浆黏度以及增强红细胞变形性,使微循环阻力降低,血流速度和血流量增加,从而改善微循环功能.临床上用于防治缺血性脑血管障碍、慢性四肢动脉闭塞症、血栓闭塞性血管炎以及动脉粥样硬化和血栓栓塞引起的心绞痛、脑卒中等有良好的效果.对防治血管血栓栓塞性脑卒中的复发、心肌梗死等,本品优于独用阿司匹林或阿司匹林合用潘生丁的防治效果.此外,本品可代替肝素用于血液透析,以减少肝素副作用的发生.