单磷酸氟达拉滨

1. 2,6-二乙酰氨基-9-β-(2’,3’,5’-O-三苄基-D阿拉伯糖基)嘌呤的制备 在反应瓶中加入四氯乙烯30ml、2,3,5-O-三苄基-D-阿拉伯糖基氯代物24.2g(9.5mmol)和2,6-二乙酰氨基嘌呤12.2g(11.5mmol),搅拌溶解,再加入二甲基氨基吡啶(DMAP)1.44g(11.8mmol)和4A分子筛9.5g,氩气保护下搅拌回流2h.冷至室温,抽滤,滤饼用CH2Cl2(20ml
×3)洗.合并滤液和洗液,减压蒸干得棕色黏稠液2,6-二乙酰氨基-9-β-(2’,3’,5’-O-三苄基-D阿拉伯糖基)嘌呤5.6g,收率91.6%.
2. 2,6-二氨基-9-β-(2’,3’,5’-O-三苄基-D阿拉伯糖基)嘌呤的制备 在反应瓶中加入1mol/L甲醇钠的甲醇溶液240ml,和2,6-二乙酰氨基-9-β-(2’,3’,5’-O-三苄基-D阿拉伯糖基)嘌呤14.0g(21.9mmol),在氩气保护下搅拌回流4h.冷至
0 oC下搅拌过夜.抽滤,冷甲醇(10ml
×2)洗固体,得土黄色固体9.8g,收率80.6%.mp160~16
2 oC. 3. 9-β-(2’,3’,5’-O-三苄基-D阿拉伯糖基)-2-氟腺嘌呤的制备 在反应瓶中加入THF20ml和2,6-二氨基-9-β-(2’,3’,5’-O-三苄基-D阿拉伯糖基)嘌呤3.60g(6.50mmol),搅拌溶解,冰盐浴冷至内温-1
0 oC,分别缓慢滴加40%(质量分数)HBF416.3ml(100mmol) 和饱和亚硝酸钠水溶液2.7ml(19.4mmol).保持内温-1
0 oC搅拌1.5h后,补加饱和亚硝酸钠水溶液3.0ml(21.6mmol). 在-1
0 oC继续搅拌1h.TLC显示反应完全.于0~
5 oC搅拌1h.于0~
5 oC滴加50%(质量分数)NaOH水溶液调至Ph7~
8.用CH2Cl2(25ml
×3)提取,有机层经饱和食盐水洗,无水Na2SO4干燥.过滤,滤液减压蒸除溶剂,剩余物中加入氨/甲醇饱和溶液60ml,冰箱中放置过夜.减压浓缩至干,用甲醇重结晶,得无色晶体9-β-(2’,3’,5’-O-三苄基-D阿拉伯糖基)-2-氟腺嘌呤1.47g,收率40%,mp154~15
7 oC. 4. 9-β-D-阿拉伯糖基-2-氟腺嘌呤(氟达拉宾)的合成 在反应瓶中加入甲醇16ml和9-β-(2’,3’,5’-O-三苄基-D阿拉伯糖基)-2-氟腺嘌呤1.4g(2.5mmol),搅拌悬浮,再加入10%(质量分数)Pd/C2.65g和甲酸铵1.29g(20.5mmol).氩气保护下搅拌回流2h后补加甲酸铵0.54g(8.58mmol),继续搅拌1h.TLC显示反应完全,冷至室温,过滤,用甲醇(10ml
×2)洗,减压浓缩得棕红色黏稠液,用水/甲醇(体积比2
:1) 重结晶得灰白色固体9-β-D-阿拉伯糖基-2-氟腺嘌呤(氟达拉宾)0.639g,收率88.9%,mp26
0 oC. 5. 9-β-D-阿拉伯糖基-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸盐(磷酸氟达拉宾)的合成 在反应瓶中加入磷酸三乙酯[(EtO)3PO]2.3ml和9-β-D-阿拉伯糖基-2-氟腺嘌呤(氟达拉宾)0.25g(0.88mol), 搅拌悬浮,在氩气保护下,冰浴冷至
0 oC,搅拌下缓慢滴加POCl30.18ml(1.95mmol).加毕,
0 oC搅拌3.5h. 补加POCl30.06ml(0.65mmol), 继续在
0 oC搅拌5h,TLC显示反应完全.过滤,冷水洗滤渣,合并洗液和滤液,冷至
0 oC, 滴加50%(质量分数)NaOH水溶液调至pH2, 用CH2Cl2提取(10ml
×2), 水层再经50%(质量分数) NaOH水溶液调至pH2,. 加入活性炭, 室温搅拌1h. 抽滤,滤液经减压浓缩得白色固体,用水重结晶,得白色固体9-β-D-阿拉伯糖基-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸盐(磷酸氟达拉宾)195mlg, 收率60.5%,mp200~202 oC (分解).

抗肿瘤药物原料药。